기능 상세 보고

06. 다목적 스코어링 (NSGA-II Pareto + scalar, GNINA, ECR) 기능 분석

대상 모듈 - pyrosetta_flow/multiobjective.py — ObjectiveWeights, cheap_objectives, multiobjective_scalar, screen_selectivity, 독성 페널티 - pyrosetta_flow/pareto_ranking.py — NSGA-II 비지배 정렬 + crowding distance - pyrosetta_flow/gnina_rescoring.py — GNINA CNN rescoring + ECR consensus - pyrosetta_flow/ranking.py — 실험 로그 기반 집계 랭킹(보조) - pyrosetta_flow/scoring_pipeline.py — 4목적 통합 체인(ECR consensus 포함)

본 보고서의 모든 사실 주장은 file_path:line 으로 인용한다. 미확인 항목은 미검증으로 명시한다.

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① 동작 원리

1.1 4개 목적의 정의 (ΔG + 반감기 + 선택성 + ADMET)

다목적 프레임은 SST-14(AGCKNFFWKTFTSC) 변이체를 4축으로 평가한다 (multiobjective.py:5-9):

목적	방향	산출 출처	성격
ddg	↓ (낮을수록 결합 강함)	PyRosetta FlexPepDock (실측 REU/kcal·mol)	실측
selectivity_margin / delta_margin	↑ (양수=SSTR2 선택적)	off-target PyRosetta 도킹	실측
half_life_h → stability_norm	↑	서열 기반 앙상블 surrogate	surrogate
admet_score	↑	물성(GRAVY/Boman/Instability/pI) surrogate	surrogate

honest disclaimer (multiobjective.py:15-18): half_life_h, admet_score 는 랭킹용 surrogate 이며 임상 반감기·임상 ADMET 수치가 아니다. ddg·selectivity_margin 은 실제 FlexPepDock 결과지만 절대 친화도(Ki/Kd)가 아니다. 이는 VR-cycle-09 / H-06("계산 불가능을 계산 가능한 척 하지 않기") 원칙의 코드 반영이다.

1.2 비용 계층화 (cost-tiered)

실제 도킹이 비싸므로 2계층으로 나눈다 (multiobjective.py:11-13):

• Layer 0 (모든 후보, 서열만, μs급): 반감기 + ADMET surrogate — cheap_objectives() (multiobjective.py:101-155)
• Layer 1 (top-K, 실제 PyRosetta, 수분급): off-target 선택성 도킹 — screen_selectivity() (multiobjective.py:361-458)

Layer 0 — cheap_objectives

• 반감기: halflife_ensemble.ensemble_halflife (휴리스틱 A + RandomForest C 결합)을 호출, 실패 시 레거시 휴리스틱 단독으로 폴백 (multiobjective.py:113-129). stability_norm 은 log10 정규화로 0~1 변환 (multiobjective.py:127-129).
• ADMET: PharmaProperties 로 GRAVY/Boman/Instability/aliphatic/pI 계산 (multiobjective.py:135-153). Cys3-Cys14 SS bond 를 pI 계산에서 제외한다 (multiobjective.py:139-140, 0-indexed 최소·최대 Cys).
• admet_reasonableness() 가 4개 물성을 0~1 부분점수로 변환 후 가중 평균 (multiobjective.py:64-90):
• 가중치: Instability 0.35 + GRAVY 0.30 + Boman 0.15 + pI 0.20 (multiobjective.py:89)
• Instability <40 만점, 40~80 선형 감점 (multiobjective.py:75)
• GRAVY ≤-1 만점(친수), ≥1 0점 (multiobjective.py:77)
• Boman <1.0 약함, 1.0~4.0 선형, >4.0 만점 (multiobjective.py:79-84)
• pI 6~8 만점 (multiobjective.py:86)

Layer 0.5 — pepADMET 독성 페널티

• predict_toxicity_for_sequences() 가 pepADMET GNN 을 별도 conda env subprocess 로 배치 추론 (multiobjective.py:188-203). 미설치/실패 시 빈 dict 반환(graceful).
• apply_toxicity_to_extra() 가 결과를 admet_score 에 곱셈 페널티로 반영 (multiobjective.py:206-241):
• binary is_toxic 는 비변별적(oxytocin·native 까지 전부 toxic 판정)이라 게이트에 쓰지 않고 기록만 함 (multiobjective.py:211-219)
• 대신 hc50 연속값을 native SST-14 기준선 대비(home-advantage) 로 평가 (multiobjective.py:222-241). native ±5.0 밴드는 "동급" 무페널티 (_HC50_NATIVE_TOLERANCE=5.0, multiobjective.py:166), 초과분에 선형 비례 페널티(하한 _TOXIC_ADMET_PENALTY=0.4, multiobjective.py:163,238).
• 2026-06-17 (VR-A2) 추가: SMILES 파싱 실패로 선형 폴백된 경우 cyclic 구조 소실로 hc50 신뢰 불가 → 게이트 skip(fail-open), 플래그만 기록 (multiobjective.py:225-228).
• available=False(추론 불가)면 admet_score 를 건드리지 않음 — fail-closed, 가짜 안전 판정 방지 (multiobjective.py:209,217).

Layer 1 — screen_selectivity

• top-K 후보의 SSTR2 정밀화 복합체를 SSTR1/3/4/5 에 off-target 도킹 (multiobjective.py:361-458).
• SSTR2(동일 프로토콜 baseline) + off-target 4종을 ThreadPoolExecutor 로 병렬 도킹 (순차 ~25분 → 병렬 ~6분/후보) (multiobjective.py:401-425).
• selectivity_margin = min(offtarget_ddg) - baseline (양수=SSTR2 더 강함=선택적, G-2 SSOT) (multiobjective.py:434-435).
• home-advantage 보정: native 도 동일 프로토콜에서 +margin 편향이 있으므로 native baseline 대비 delta_margin = margin - nat_margin 이 진짜 선택성 신호 (multiobjective.py:436-447). more_selective_than_native = delta_margin > 0 (multiobjective.py:448).
• NaN 도킹 결과는 fail-closed 로 None 처리 (multiobjective.py:419), 전부 실패 시 selectivity_margin=None (multiobjective.py:429-430).
• top-K 선별: clash 게이트(clash_max=10.0) 통과 후 ddg 오름차순 상위 K (select_topk_for_selectivity, multiobjective.py:308-323).

1.3 NSGA-II Pareto front (pareto_ranking.py)

레거시 가중합(0.45/0.20/0.15/0.10/0.10)을 pymoo 기반 비지배 정렬 + crowding distance 로 대체 (pareto_ranking.py:3-4).

• 4목적 모두 최소화로 변환 (_extract_objectives, pareto_ranking.py:35-53): [ddG, -stability, -druggability, -diversity] — stability/druggability/diversity 는 부호 반전(pareto_ranking.py:53).
• 제약 (_extract_constraints, pareto_ranking.py:56-77): hard_violations ≤ 0, clash_score - threshold ≤ 0 (기본 임계 10.0, pareto_ranking.py:32).
• pareto_rank_candidates() 흐름 (pareto_ranking.py:125-190): 1. 목적 행렬 F(n×4) + 제약 위반 벡터 cv(양의 위반 합) 구성 (pareto_ranking.py:158-166) 2. NonDominatedSorting().do(F) 로 front 분리 (pareto_ranking.py:169-170) 3. _penalise_infeasible() 로 infeasible 후보를 모든 feasible front 뒤로 밀어내고, 위반량 오름차순 단일 페널티 front 로 부착 (pareto_ranking.py:80-117,173) 4. front별 calc_crowding_distance 계산(경계점=inf), 후보당 2개 길이 ≤2 인 front 는 전부 inf (pareto_ranking.py:180-188) 5. pareto_rank(0=최우선 front), crowding_distance(높을수록 고립/다양) 부여 (pareto_ranking.py:186-188)
• select_from_pareto_front(): rank 오름차순 → crowding distance 내림차순 정렬 후 상위 n (pareto_ranking.py:193-231).
• 주의: diversity 는 현재 항상 0.0 으로 입력되어(scoring_pipeline.py:218) 4목적 중 1개가 사실상 비활성 상태다(미검증: 다른 호출 경로에서 채워질 가능성).

1.4 GNINA CNN rescoring (gnina_rescoring.py)

FlexPepDock 출력 PDB 를 GNINA --score_only 모드로 재채점 (gnina_rescoring.py:1-9).

• dry-run mock 여부 — 확인됨: gnina 바이너리가 PATH 에 없으면 경고 로그 + 결정론적 mock 점수 반환 (gnina_rescoring.py:7-9,30,45-47,205-210). mock 값은 gnina_cnn_score/affinity/vina_score = 0.0, gnina_dry_run = 1.0 (gnina_rescoring.py:32-37).
• 현 환경에서 실측 확인: which gnina → not found. 따라서 현재 GNINA 단계는 dry-run mock 으로 동작 중이며 실제 CNN 점수가 아니다.
• 복합체 PDB 를 chain 기준으로 receptor(A)/peptide(B) 임시파일 분리 (split_receptor_peptide, gnina_rescoring.py:97-176).
• 단일 rescore: subprocess 호출, rc≠0/timeout 시 NaN + 에러 플래그 반환 (gnina_rescore, gnina_rescoring.py:179-265).
• 배치: ThreadPoolExecutor 병렬, 입력 순서 보존 (batch_gnina_rescore, gnina_rescoring.py:268-324).
• stdout 파싱: CNNscore 헤더 다음 줄에서 3토큰 추출, 실패 시 NaN (_parse_gnina_output, gnina_rescoring.py:50-89).

1.5 ECR (Exponential Rank Consensus)

여러 점수항을 순위 기반으로 통합 (exponential_rank_consensus, gnina_rescoring.py:327-395).

• 공식: ECR_i = Σ_k exp(-rank_{i,k} / N), N=후보 수, 높을수록 좋음 (gnina_rescoring.py:333-337,388).
• 모든 지원 점수항은 낮을수록 좋음 → 오름차순 1-based 순위 부여 (gnina_rescoring.py:367-382). NaN/비수치는 inf 로 밀어 최악 순위 (gnina_rescoring.py:374-375).
• 입력 dict 를 변형하지 않고 ecr_score + ecr_ranks 를 추가한 사본 반환, ecr_score 내림차순 정렬 (gnina_rescoring.py:385-395).
• 기본 score_keys: gnina_cnn_score, gnina_cnn_affinity, gnina_vina_score (gnina_rescoring.py:359-360). 단, 파이프라인에서는 ddg 를 추가해 4개 항으로 호출 (scoring_pipeline.py:177).

1.6 스칼라 가중 (multiobjective_scalar)

UI 정렬 보조용 단일 점수 (multiobjective.py:281-305).

• 가중치 (코드 직접 확인, ObjectiveWeights, multiobjective.py:273-278):
• ddg = 0.40 (결합, 최우선)
• selectivity = 0.25
• stability = 0.20
• admet = 0.15
• 합 = 1.00
• 정규화 (multiobjective.py:293-298): ddg 는 (ddg_ref - ddg)/ddg_scale (기본 ref=0, scale=50, multiobjective.py:284-285), selectivity_margin 은 /20.0 포화, stability/admet 은 이미 0~1.
• 최종 점수 = 가중 선형합 (multiobjective.py:299-305). runner 는 _mo_scalar() 로 UI 표시용으로만 사용 (runner.py:64-73).

1.7 통합 체인 배선 (scoring_pipeline.py)

_apply_alternative_scoring() 가 FlexPepDock 결과에 5단계를 순차 적용, 각 단계 graceful skip (scoring_pipeline.py:42-281):

단계	내용	위치	skip 조건
0	cheap objectives (반감기+ADMET)	scoring_pipeline.py:79-95	예외 시 non-fatal
0.5	pepADMET 독성 페널티	scoring_pipeline.py:102-120	SST_DISABLE_PEPADMET_TOX env / 미설치
1	GNINA rescore (dry-run fallback)	scoring_pipeline.py:125-157	_HAS_GNINA + PDB 존재
2	ECR consensus (ddg+GNINA 4항)	scoring_pipeline.py:162-189	GNINA 결과 있을 때만
3	Pareto ranking (NSGA-II)	scoring_pipeline.py:201-243	_HAS_PARETO(pymoo)
4	BO suggest (로그만, 부수효과 없음)	scoring_pipeline.py:249-279	bo_optimizer 전달 + 관측 ≥2

Pareto 입력 폴백 (scoring_pipeline.py:204-221): stability_norm 부재 시 clash 기반 proxy((40-clash)/40), admet_score 부재 시 ECR 폴백, diversity=0.0 고정.

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② 영향

• 선택 품질: 가중합 단일 점수의 임의 가중치 의존을 NSGA-II Pareto front 로 대체해, 목적 간 trade-off 를 명시적으로 보존한다(front-0 후보 집합). 단일 스칼라는 UI 정렬 보조로 격하 (runner.py:64-73).
• 비용 효율: cost-tiered 구조로 비싼 off-target 도킹을 top-K 에만 적용(multiobjective.py:11-13, runner.py:1414-1418), 수용체 병렬화로 후보당 ~25분→~6분 (multiobjective.py:401-403).
• 정직성(가드): surrogate/실측 구분 명시(multiobjective.py:15-18), fail-closed 독성 게이트(multiobjective.py:209), home-advantage 보정으로 native 편향 제거(multiobjective.py:436-447). 환각 점수 차단이 설계에 내장.
• 견고성: 모든 옵셔널 의존(GNINA/pymoo/pepADMET)을 graceful skip 으로 처리, 부재 환경에서도 파이프라인 진행(scoring_pipeline.py 전반).

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③ 관련 Action Item (다목적 통합)

CLAUDE.md 의 Stage 적용 이력 및 진행 메모(MEMORY.md)와 연계되는 항목:

• 다목적 통합 본체: ΔG+반감기+선택성+ADMET 4축 통합 (multiobjective.py:5-9) — sstr2-selectivity-goal(2026-06-10) 의 Δmargin home-advantage 보정과 직결 (multiobjective.py:436-447).
• 반감기 앙상블 통합 (2026-06-09): 휴리스틱 A + RF C 결합 (multiobjective.py:111-121) — MEMORY 의 "ensemble" 진행 항목.
• pepADMET 독성 통합 (B, 2026-06-09 / VR-A2 2026-06-17): binary 비변별성 발견 → hc50 home-advantage 게이트 전환 (multiobjective.py:164-241).
• VR-cycle-09 / H-06 가드: surrogate honest disclaimer 의 코드 반영 (multiobjective.py:15-18), CLAUDE.md Stage 8h 와 직결.
• god-object 분리 (P1, 2026-06-09): runner.py 의 스코어링 체인을 scoring_pipeline.py 로 추출 (scoring_pipeline.py:3).
• 잔여 갭(권고): diversity 목적이 항상 0.0 으로 비활성 (scoring_pipeline.py:218) — NSGA-II 4목적 중 1개 미활용. 다양성 메트릭(서열 거리 등) 연결이 미완 Action Item 후보.

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④ 완성도 및 근거

완성도: 약 80%

영역	완성도	근거
cheap_objectives / ADMET surrogate	95%	완전 구현 + 폴백 + SS bond 처리 (multiobjective.py:64-155), 테스트 보유 (tests/test_multiobjective.py)
독성 페널티 (hc50 home-adv)	90%	fail-closed/fail-open 분기 완비 (multiobjective.py:206-241), 단 pepADMET 미설치 시 skip
screen_selectivity (Layer 1)	85%	병렬 도킹+home-adv 보정 완비 (multiobjective.py:361-458), config-gated(enable_selectivity)
NSGA-II Pareto	90%	비지배 정렬+crowding+제약 처리 완비 (pareto_ranking.py 전체), 단 diversity 미입력
GNINA rescoring	60%	현 환경 dry-run mock 으로만 동작(바이너리 부재 확인), 실측 경로 미검증 (gnina_rescoring.py:205-210)
ECR consensus	95%	공식 구현 + NaN 처리 완비 (gnina_rescoring.py:327-395)
scalar 통합	90%	가중치 정의+정규화 완비 (multiobjective.py:273-305), UI 보조 역할 명확
diversity 목적	20%	항상 0.0 입력으로 비활성 (scoring_pipeline.py:218)

미완/미검증: - GNINA 실측(live) 경로는 바이너리 부재로 본 환경에서 미검증 — dry-run 만 확인. - diversity 목적 미연결. - pepADMET/halflife RF 의 실제 모델 정확도는 본 보고 범위 밖(surrogate 면책 명시됨).

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⑤ 학술 가치 (NSGA-II 다목적 최적화의 의의)

• Pareto-optimal trade-off 보존: 약물 후보는 결합력↑·반감기↑·선택성↑·ADMET↑ 가 서로 상충하는 전형적 다목적 문제다. 가중합은 가중치 선택에 따라 비볼록(non-convex) front 의 일부 해를 영구히 배제하지만, NSGA-II 비지배 정렬은 trade-off surface 전체를 보존한다 (pareto_ranking.py:3-11). 이는 임의 가중치 가정 없이 의사결정자에게 다양한 후보 집합을 제공한다.
• Crowding distance 로 다양성 유지: 동일 front 내에서 고립된(다양한) 해를 우선 선택해 화학적 공간 탐색의 조기 수렴을 방지 (pareto_ranking.py:180-188,224-228).
• 제약 처리: clash/hard_violation infeasible 해를 feasible front 뒤로 relegate 하는 constraint-domination 방식은 Deb 의 NSGA-II 표준 제약 처리와 정합적 (pareto_ranking.py:80-117).
• ECR consensus: 절대 점수 스케일이 이질적인 다양한 채점기(ddG REU vs GNINA CNN vs Vina kcal)를 순위 공간에서 통합하는 rank-based consensus 는 스케일 불변성을 확보, 단일 채점기 편향을 완화 (gnina_rescoring.py:333-337).
• 정직한 surrogate 분리: surrogate(반감기/ADMET)와 실측(ddG/선택성)을 명시 구분하고 home-advantage 로 baseline 편향을 보정하는 방법론은 AI 후보 발굴의 재현성·신뢰성 측면에서 학술적으로 의미 있는 가드다 (multiobjective.py:15-18,436-447).

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⑥ 사용법

통합 체인 (자동, runner 경유)

runner.py 가 FlexPepDock 결과에 자동 적용 (runner.py:190,1123, scoring_pipeline.py:42):

from pyrosetta_flow.scoring_pipeline import _apply_alternative_scoring
candidates = _apply_alternative_scoring(candidates, iter_dir, iteration, bo_optimizer)
# 각 cand.extra_scores 에 half_life_h, admet_score, gnina_*, ecr_score,
# pareto_rank, crowding_distance 채워짐

cheap objectives 단독

from pyrosetta_flow.multiobjective import cheap_objectives, enrich_candidates
obj = cheap_objectives("AGCKNFFWKTFTSC")          # half_life_h, admet_score, stability_norm ...
enrich_candidates(cands)                            # cand dict 에 stability/druggability 매핑 주입

NSGA-II Pareto 랭킹 단독

from pyrosetta_flow.pareto_ranking import pareto_rank_candidates, select_from_pareto_front
ranked = pareto_rank_candidates(cands, clash_threshold=10.0)  # pareto_rank, crowding_distance 부여
best = select_from_pareto_front(ranked, n=5)                  # front-0 우선, crowding 내림차순

GNINA + ECR 단독

from pyrosetta_flow.gnina_rescoring import batch_gnina_rescore, exponential_rank_consensus
scores = batch_gnina_rescore(pdb_paths, max_workers=4)        # 바이너리 없으면 dry-run mock
consensus = exponential_rank_consensus(cands, score_keys=["ddg","gnina_cnn_score",...])

스칼라 점수 (UI 정렬)

from pyrosetta_flow.multiobjective import multiobjective_scalar, ObjectiveWeights
s = multiobjective_scalar(cand, ObjectiveWeights(ddg=0.40, selectivity=0.25,
                                                  stability=0.20, admet=0.15))

선택성 (top-K, 비쌈, config-gated)

config.enable_selectivity=True + config.selectivity_top_k 설정 시 runner 가 top-K 에 자동 호출 (runner.py:1414-1445). pepADMET 독성은 SST_DISABLE_PEPADMET_TOX=1 로 비활성 가능 (scoring_pipeline.py:104-105).

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⑦ 필요한 이유

• 단일 점수의 한계 극복: SSTR2 방사성의약품 후보는 결합·반감기·선택성·안전성이 동시 최적일 수 없다(상충). 가중합 단일 랭킹은 가중치 선택자의 주관에 결과가 종속되므로, Pareto front 로 객관적 trade-off 집합을 확보해야 한다 (pareto_ranking.py:3-11).
• 계산 비용 통제: 실제 PyRosetta off-target 도킹은 후보당 수분이 들어 전수 적용이 불가능하다. cost-tiered 구조로 저비용 surrogate 가 전수 1차 필터, 비싼 도킹은 top-K 에만 적용해야 처리량을 확보한다 (multiobjective.py:11-13).
• 이질적 채점기 통합: ddG(REU)·GNINA(CNN 확률)·Vina(kcal)는 스케일이 달라 직접 합산이 불가능하다. ECR 순위 합의가 스케일 불변 통합을 제공한다 (gnina_rescoring.py:333-337).
• 환각 차단 / 정직성: AI 발굴 파이프라인의 신뢰성은 "모르는 것을 아는 척하지 않음"에 달려있다. surrogate 면책 명시, fail-closed 독성 게이트, home-advantage baseline 보정이 가짜 점수의 의사결정 오염을 막는다 (multiobjective.py:15-18,209,436-447).
• 선택성 우선 목표: SSTR1/3/4/5 대비 SSTR2 선택성은 off-target 부작용 회피의 핵심이다. delta_margin(home-advantage 보정) 이 native 대비 진짜 선택성 신호를 제공한다 (multiobjective.py:447-448).

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검증 인용 목록

주장	인용
4목적 정의(ddg↓/half_life↑/selectivity↑/admet↑)	multiobjective.py:5-9
surrogate vs 실측 honest disclaimer	multiobjective.py:15-18
cost-tiered 2계층 구조	multiobjective.py:11-13
admet_reasonableness 가중치(0.35/0.30/0.15/0.20)	multiobjective.py:89
cheap_objectives 반감기 앙상블+폴백	multiobjective.py:111-129
SS bond pI 제외 처리	multiobjective.py:139-140
독성 페널티 상수(0.4 / ±5.0 / 200.0)	multiobjective.py:163-168
binary is_toxic 비변별 → hc50 게이트	multiobjective.py:211-219
hc50 home-advantage 페널티	multiobjective.py:232-241
VR-A2 선형 폴백 hc50 skip	multiobjective.py:225-228
fail-closed(available=False 무처리)	multiobjective.py:209,217
ObjectiveWeights 값(0.40/0.25/0.20/0.15)	multiobjective.py:273-278
multiobjective_scalar 정규화·선형합	multiobjective.py:293-305
select_topk_for_selectivity clash 게이트	multiobjective.py:308-323
screen_selectivity 병렬 도킹	multiobjective.py:401-425
selectivity_margin 정의	multiobjective.py:434-435
delta_margin home-advantage 보정	multiobjective.py:436-448
NSGA-II 가중합 대체	pareto_ranking.py:3-4
4목적 최소화 변환	pareto_ranking.py:35-53
제약(hard_violations/clash)	pareto_ranking.py:56-77
infeasible relegation	pareto_ranking.py:80-117
비지배 정렬+crowding	pareto_ranking.py:169-188
select_from_pareto_front 정렬키	pareto_ranking.py:224-231
GNINA dry-run mock 동작	gnina_rescoring.py:7-9,30,45-47,205-210
dry-run mock 값	gnina_rescoring.py:32-37
GNINA 바이너리 부재(환경 실측)	which gnina → not found
ECR 공식	gnina_rescoring.py:333-337,388
ECR NaN→inf 처리	gnina_rescoring.py:374-375
ECR 기본 score_keys	gnina_rescoring.py:359-360
파이프라인 5단계 체인	scoring_pipeline.py:42-281
ECR 호출 시 ddg 추가(4항)	scoring_pipeline.py:177
Pareto diversity=0.0 고정	scoring_pipeline.py:218
Pareto 입력 폴백(clash proxy/ECR)	scoring_pipeline.py:204-212
pepADMET env 비활성 플래그	scoring_pipeline.py:104-105
runner scalar UI 보조 호출	runner.py:64-73
runner 선택성 top-K config-gated	runner.py:1414-1445