기능 상세 보고

선택성 — in-loop 게이트 + Δmargin(home-advantage) 기능 분석

분석 루트: AgenticAI4SCIENCE_pyrosetta_track/repos/ai4sci-kaeri 대상 파일: pyrosetta_flow/selectivity_loop.py, pyrosetta_flow/multiobjective.py, data/somatostatin_receptor/curated/native_selectivity_baseline.json 모든 수치는 소스/측정 직독 인용. 미확인 항목은 "미검증"으로 명시.

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① 동작 원리

1.1 selectivity_margin (절대 선택성)

한 후보의 SSTR2 정밀화 복합체를 off-target 수용체 4종에 도킹하여 결합 강도를 비교한다.

• off-target 수용체 정의: multiobjective.py:333-338 DEFAULT_OFFTARGET_RECEPTORS = SSTR1 / SSTR3 / SSTR4 / SSTR5 (curated 단일체인 PDB).
• 동일 프로토콜: 2026-06-10부터 on-target SSTR2도 off-target과 동일한 transplant + pre-relax 프로토콜로 재측정한다. 근거 주석 multiobjective.py:401-403: "SSTR2 도 off-target 과 동일 transplant+pre-relax 로 재서 margin 편향 제거(이전 아티팩트 수정)." 수용체 dict에 SSTR2를 명시적으로 추가하는 코드는 multiobjective.py:405-407.
• 병렬 실행: ThreadPoolExecutor(multiobjective.py:404, multiobjective.py:424-425), max_workers = min(6, 수용체 수). 주석상 순차 ~25분 → 병렬 ~6분/후보(multiobjective.py:403). ※ 실측 시간은 본 분석에서 미검증(주석 인용).
• margin 정의: multiobjective.py:434-435
• worst = min(offtarget_ddg.values()) — 가장 강한(가장 낮은 ddG) off-target.
• margin = worst - baseline — 양수 = SSTR2에 더 강하게 결합 = 선택적.
• 즉 margin = min(offtarget ddG) − sstr2 ddG.
• baseline 선택: 동일 프로토콜 SSTR2 값 우선, 실패 시 루프 ddG 폴백(multiobjective.py:432-433).
• fail-closed: NaN 도킹 결과는 None 처리(multiobjective.py:419), off-target이 하나도 없으면 margin=None 반환(multiobjective.py:428-430).

1.2 Δmargin = home-advantage 보정

절대 margin은 편향되어 있다. 후보 복합체가 SSTR2 source 구조에서 유래하므로 native SST-14조차 동일 프로토콜에서 양(+)의 margin을 낸다(multiobjective.py:436-437). 따라서 native 기준선을 빼서 보정한다.

• delta_margin = round(margin - nat_margin, 4) (multiobjective.py:438-439).
• more_selective_than_native = (delta_margin is not None and delta_margin > 0) (multiobjective.py:448).
• native 기준선 로드: _native_selectivity_baseline() (multiobjective.py:343-358), native_selectivity_baseline.json의 margin 필드를 읽어 캐시.

native baseline 실측 (native_selectivity_baseline.json:1)

{"sstr2": -61.3475,
 "offtarget": {"SSTR1": -40.1563, "SSTR3": -39.0837, "SSTR4": -33.984, "SSTR5": -47.9815},
 "margin": 13.37}

• min(offtarget) = SSTR5 = −47.9815 (가장 강한 off-target).
• 검산: −47.9815 − (−61.3475) = 13.366 ≈ 13.37 → 저장된 margin과 일치(검증 완료).
• 즉 native의 home-advantage는 +13.37이며, Δmargin > 0 이려면 후보의 절대 margin이 13.37을 넘어야 한다.

1.3 조건부 in-loop 게이트 (ddG 프록시)

off-target 도킹은 비싸서(후보×5수용체) 매 iteration 전체 후보에 못 돌린다 (selectivity_loop.py:3-6). 해결책은 ddG(루프 내 실측, 강한 신호)를 유망도 프록시로 사용하여 도킹 대상을 제한하는 것.

• 게이트 로직 SelectivityLeaderboard.should_screen() (selectivity_loop.py:48-56): 1. 이미 도킹한 서열이면 skip (selectivity_loop.py:50-51). 2. ddG가 cutoff(−10.0)보다 약하면 skip (selectivity_loop.py:52-53). 3. 리더보드 미충원이면 도킹 (selectivity_loop.py:54-55). 4. 충원 시 기존 top-K 최약체보다 ddG가 강하면 도킹 (selectivity_loop.py:56, worst_ddg()=가장 높은 ddG, selectivity_loop.py:43-46).
• 적격 필터 screen_iteration_candidates() (selectivity_loop.py:96-118): fail 없음 + clash ≤ clash_max + 이황화결합(Cys 위치) 보존(_disulfide_ok, selectivity_loop.py:99-100) + PDB 존재.
• 도킹 상한: iteration당 max_screen_per_iter개(기본 2, selectivity_loop.py:124), ddG 강한 순으로 적용(selectivity_loop.py:121).
• 결과 기록: c.extra_scores에 selectivity_margin / delta_margin / offtarget_ddg / sstr2_ddg_sameprotocol 기록(selectivity_loop.py:134-137).

1.4 epoch 간 학습 (warm-start)

무한 발굴 엔진에서 run 간 학습은 글로벌 리더보드로 이어진다.

• seed_from_global() (selectivity_loop.py:23-41): 글로벌 리더보드에서 ① screened_seqs(역대 도킹 서열) → 재도킹 회피, ② 역대 top-K → in-loop 게이트 기준선 적재. 결과적으로 worst_ddg 임계가 끌어올려져 "역대 best보다 유망한 후보만" 도킹한다.
• 호출 위치: runner.py:495-501(SelectivityLeaderboard 생성 + seed), runner.py:888-897(iteration마다 screen_iteration_candidates 호출).

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② 영향

2.1 프로토콜 편향 수정 (전/후)

• 수정 전(~2026-06-09): SSTR2는 루프 내 ddG(별도 프로토콜), off-target은 transplant+pre-relax. 프로토콜이 다르면 margin이 프로토콜 차이를 선택성으로 오인하는 아티팩트가 발생(multiobjective.py:402 주석 "이전 아티팩트 수정").
• 수정 후(2026-06-10): SSTR2도 동일 transplant+pre-relax로 재측정 (multiobjective.py:401-407, 427, 433). margin이 프로토콜 차이가 아닌 순수 수용체 친화도 차이를 반영하게 됨.

2.2 home-advantage 보정의 의미

source 구조 유래 편향(+13.37)을 빼므로, Δmargin>0은 "native SST-14를 초과하는 선택성"이라는 상대적·정직한 신호가 된다(multiobjective.py:436-437, selectivity_loop.py:7). 절대 margin만 보면 거의 모든 후보가 양수라 변별력이 없다.

2.3 비용/탐색 영향

ddG 프록시 게이트로 도킹 호출을 top-K 유망 후보로 제한 → in-loop에서도 선택성을 측정 가능하게 만든 핵심 트릭(selectivity_loop.py:3-6). 게이트가 없으면 매 iteration 후보×5수용체 도킹이 필요해 무한 루프가 사실상 불가능.

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③ 관련 Action Item (2026-06-10 선택성 GOAL)

• 출처: _workspace/CONTINUOUS_DISCOVERY.md(직독). 핵심 정의 인용:
• "Δmargin = margin − native_margin(+13.37) — home-advantage 보정. >0 = native SST-14 초과 선택성."
• "통과(passing) = Δmargin>0 & ΔG≤−15 & 독성≤native(hc50). 오늘 GOAL 의 엄격 기준."
• 즉 본 기능은 2026-06-10 "SSTR2 선택성" GOAL의 핵심 측정축이며, 무한 발굴 엔진(continuous.py)의 영속 학습 대상이다(global_selectivity_leaderboard.json).
• 독성 게이트(hc50, home-advantage 대칭)는 multiobjective.py:165, 172, 212에서 Δmargin과 동일 철학으로 구현됨(상호 보완 축).

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④ 완성도 (%) + 근거

인프라 완성도: 약 90% - 게이트·Δmargin·동일프로토콜·병렬·warm-start·이황화 보존·fail-closed 전부 구현되고 runner에 통합(runner.py:495-501, 888-897). 회귀 테스트 존재 (pyrosetta_flow/tests/test_continuous_discovery.py, seed/게이트 케이스). - 실제 운영 데이터 축적: n_screened_unique=539, n_ingested_total=564 (global_selectivity_leaderboard.json:5-6) → 파이프라인이 실제로 대량 가동됨.

과학적 목표(임상급 선택성 입증) 완성도: 낮음~중간 (정성) - Δmargin은 PyRosetta 도킹 점수 차이(in-silico proxy)일 뿐, in-vitro 친화도/ 기능 assay로 검증되지 않음(multiobjective.py:13-17 주석: "ddG·selectivity_margin 은 in-vitro 혈청 안정성/투과도 assay 로 검증되지 않았다"). - off-target 수용체 PDB는 SSTR2 프레임에 0.93~0.95 사전정렬된 curated 구조 (multiobjective.py:330-332) → 구조 정렬 품질이 점수 신뢰도의 상한.

인프라/과학 구분 결론: 측정·게이트·학습 파이프라인은 사실상 완성. "선택성 후보 발견"이라는 과학 목표는 in-silico 신호 수준에서 진행 중이며 실험 검증은 미수행(미검증).

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⑤ 학술 가치: 중상

• 근거(긍정): SSTR2 표적 방사성의약품(예: DOTATATE 계열)에서 SSTR1/3/4/5 대비 선택성은 off-target 흡수/방사선 독성과 직결되는 임상적 핵심 변수다. native 대비 home-advantage 보정으로 "절대 점수 편향"을 제거하고 상대 선택성만 추출한 방법론은 in-silico 선택성 스크리닝에서 정직성이 높은 설계다.
• 근거(한계로 인한 감점): Δmargin은 도킹 점수 proxy이며 실험 검증 부재 (multiobjective.py:13-17). off-target 구조 정렬·단일체인 추출 가정이 결과에 영향. 따라서 "상"이 아닌 "중상" — 방법론·엔지니어링은 발표 가치 있으나, 결과의 생물학적 주장은 wet-lab 검증 전제 하에만 성립.

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⑥ 사용법

ENV=~/miniforge3/envs/bio-tools/bin/python
cd AgenticAI4SCIENCE_pyrosetta_track/repos/ai4sci-kaeri

# 무한 발굴(선택성 게이트 포함, STOP 파일로 정지)
$ENV scripts/run_continuous_discovery.py \
    --input data/somatostatin_receptor/SSTR2_SST14_complex_boltz_1.pdb \
    --n-candidates 8 --max-iterations 4 --top-k 5 --selectivity-max-per-iter 2

(출처: _workspace/CONTINUOUS_DISCOVERY.md 실행 섹션 직독)

• 정지: touch _workspace/STOP_DISCOVERY (graceful), 재시작 전 rm.
• iteration당 도킹 개수 조절: --selectivity-max-per-iter(→ max_screen_per_iter, selectivity_loop.py:124).
• 결과 확인: runs/pyrosetta_flow/global_selectivity_leaderboard.json (best_delta_margin, entries의 delta_margin).
• 프로그램 직접 사용: from pyrosetta_flow.multiobjective import screen_selectivity → dict(selectivity_margin, delta_margin, more_selective_than_native, ...) 반환 (multiobjective.py:361, 440-450).

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⑦ 필요 이유

• SSTR2 선택성은 도킹 전에 알 수 없고 측정이 비싸다(selectivity_loop.py:3-6). ddG 프록시 게이트가 없으면 무한 루프에서 선택성을 전혀 측정할 수 없다.
• 절대 margin은 source-구조 편향으로 변별력이 없다 → home-advantage 보정(Δmargin)이 없으면 "native 대비 실제 개선"을 구분할 수 없다(multiobjective.py:436-437).
• 동일 프로토콜 보정이 없으면 프로토콜 차이를 선택성으로 오인한다(이전 아티팩트, multiobjective.py:402).

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검증 인용 목록

주장	인용
off-target 5종 동일 프로토콜 도킹	multiobjective.py:333-338, 401-410
margin = min(offtarget) − sstr2	multiobjective.py:434-435
Δmargin = margin − native_margin	multiobjective.py:438-439
native baseline +13.37 (검산 13.366)	native_selectivity_baseline.json:1
조건부 ddG 게이트	selectivity_loop.py:48-56
이황화 보존 필터	selectivity_loop.py:99-100
iteration당 도킹 상한(2)	selectivity_loop.py:124
warm-start seed_from_global	selectivity_loop.py:23-41
runner 통합	runner.py:495-501, 888-897
실험 검증 부재 disclaimer	multiobjective.py:13-17
GOAL 통과 기준	_workspace/CONTINUOUS_DISCOVERY.md

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현재 리더보드 실측 요약

출처: runs/pyrosetta_flow/global_selectivity_leaderboard.json 직독 (2026-06-17 분석 시점).

• best_delta_margin = +9.1021 (서열 ARCGKFFWKTATSC, margin 22.4721, ddG −32.1162; 파일 line 9-17).
• 리더보드 capacity=50, entries 50건 전부 delta_margin > 0 (최저 +0.3777, 최고 +9.1021). → 즉 native(+13.37)를 초과하는 선택성 후보가 top-50 리더보드에 50건 적재됨.
• 누적 통계: n_screened_unique = 539 (실제 off-target 도킹한 고유 서열), n_ingested_total = 564 (line 5-6).

정직성 주의 (프롬프트 수치 정정)

• 프롬프트의 "현재 best Δ+0.077, native 초과 소수"는 현 측정과 불일치한다. 실측 best는 Δ+0.077이 아니라 Δ+9.1021이며, top-50 리더보드 entries는 전부 Δ>0이다. "+0.077"은 2026-06-10 초기 스냅샷(당시 1건만 native 초과) 기준으로 추정되며, 이후 무한 발굴(539 서열 도킹)로 다수 후보가 native를 초과한 것으로 보인다.
• 단, 위 Δ>0은 PyRosetta 도킹 점수 proxy 기준이며 wet-lab 검증이 아님을 재차 명시 (multiobjective.py:13-17). "native 초과 선택성"은 in-silico 신호 한정 주장이다.