기능 상세 보고

기능 분석 보고서 — ADMET Surrogate + pepADMET 독성 (hc50 게이트)

대상 모듈: pyrosetta_flow/multiobjective.py, pyrosetta_flow/pepadmet_runner.py, pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py, pyrosetta_flow/pepadmet_infer_script.py, backend/admet.py

인용 규칙: 모든 동작 주장은 file_path:line 으로 근거를 단다. 코드에서 직접 확인되지 않은 항목은 "미검증"으로 명시한다. 본 문서는 읽기 전용 분석이며 코드를 수정하지 않았다.

단위 면책(가장 중요): pepADMET HC50 출력의 절대 단위(μg/mL vs μM)는 원논문 대비 미검증이다 (pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py:24-30, pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py:40). 따라서 hc50 절대값 해석은 금지되며, native SST-14 기준선 대비 상대 비교 전용으로만 사용된다.

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① 동작 원리

1-A. ADMET surrogate (물성 기반 합리성 점수)

두 갈래의 ADMET 계산이 공존한다.

(a) backend/admet.py — 서열 전용 순수 파이썬 물성/약물유사성 (외부 의존 없음, backend/admet.py:7) - 분자량(monoisotopic residue weight 합 + H2O): backend/admet.py:74 - pH 7.4 net charge (K/R = +1, D/E = −1, H = +0.1, N항 +1·C항 −1): backend/admet.py:77-89 - H-bond donor/acceptor (사이드체인 + backbone): backend/admet.py:91-97 - Kyte-Doolittle 평균 소수성 + amphipathicity(분산): backend/admet.py:99-107 - druglikeness_score (0~100, 25점×4 규칙): MW 1200~2000 / |charge|≤3 / 소수성 [−2,+1] / 3연속 동일 잔기 없음 — backend/admet.py:113-136 - 신장독성(PRRT renal retention) 위험: cationic 잔기(K/R/H) 기반 점수, min(100, (n_lys+n_arg)*20 + max(0,net_charge)*15) — backend/admet.py:188-200. 근거로 DOTATATE(~25, Low)를 레퍼런스로 둠 (backend/admet.py:155-156).

(b) multiobjective.admet_reasonableness() — 다목적 랭킹용 0~1 합리성 점수 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:64-90) - 입력: instability_index, gravy, boman_index, pi 4개 물성 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:69-72). 이 물성은 AG_src.pipeline.pharma_properties.PharmaProperties 가 계산 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:46, pyrosetta_flow/multiobjective.py:135-147). Cys3-Cys14 SS bond 는 pI 계산 시 해당 Cys 를 제외 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:138-140, pyrosetta_flow/multiobjective.py:146). - 부분점수 변환 + 가중 평균: - Instability: <40 만점, 40~80 선형 감점, >80 0점 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:75) - GRAVY: ≤−1 만점(친수), 0→0.5, ≥1 0점 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:77) - Boman: <1 결합경향 약함(절반 스케일), 1~4 선형, >4 만점 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:79-84) - pI: 6~8 만점, 멀어질수록 선형 감점 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:86) - 가중: 0.35*II + 0.30*GRAVY + 0.15*Boman + 0.20*pI — 안정성·용해를 더 중시 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:88-89). 임계값/범위는 모두 문헌 휴리스틱 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:57-62). - 이 점수는 cheap_objectives() 의 admet_score 가 되고 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:154), enrich_candidates() 가 후보의 druggability 키로 매핑 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:264-265).

honest disclaimer (VR-cycle-09 / H-06): half_life_h, admet_score 는 랭킹용 surrogate 이며 임상 반감기·임상 ADMET 수치가 아니다 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:15-18). in-vitro assay 검증 없음.

1-B. pepADMET GNN 독성 추론

모델: toxicity_early_stop.pth — MLR-GAT (RGCN + MLP + Attention), JCIM 2026, 66, 936-946 (pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py:4-7). 4개 멀티태스크 출력: binary toxicity / 6-class type / 4-class neurotoxicity / HC50 (pyrosetta_flow/pepadmet_infer_script.py:110-112).

실행 격리(conda subprocess): bio-tools env 의 runner 가 pepadmet env(DGL 0.4.3)를 subprocess 로 호출 (pyrosetta_flow/pepadmet_runner.py:1-5). conda run --no-capture-output -n pepadmet python3 pepadmet_infer_script.py <json> (pyrosetta_flow/pepadmet_runner.py:77-81), timeout 120s (pyrosetta_flow/pepadmet_runner.py:80). inline -c 대신 파일 직접 호출로 버퍼링 hang 방지 (pyrosetta_flow/pepadmet_runner.py:76, pyrosetta_flow/pepadmet_runner.py:32). stdout 마지막 JSON 라인 파싱 (pyrosetta_flow/pepadmet_runner.py:88-92).

그래프 빌드: SMILES → RDKit Mol → DGL 그래프 (pyrosetta_flow/pepadmet_infer_script.py:74-78, 51-71). SMILES 파싱 실패 시 선형 폴백 Chem.MolFromSequence (pyrosetta_flow/pepadmet_infer_script.py:81-102, 131-135) — 이 경우 graph_note="linear_sequence_fallback" 가 기록되고 (cyclic/SS bond 구조 소실), descriptor 는 2133차원 텐서(실패 시 zero) (pyrosetta_flow/pepadmet_infer_script.py:23-48).

SMILES 변환: runner 가 smiles_converter.sequence_to_smiles() 로 Cys3-Cys14 이황화 사이클릭 SMILES 생성 시도 (pyrosetta_flow/pepadmet_runner.py:61-66, pyrosetta_flow/smiles_converter.py:1-5, pyrosetta_flow/smiles_converter.py:55-60).

출력 행: binary_toxicity(sigmoid), is_toxic(>0.5), toxicity_type(6-class argmax), neurotoxicity_type(4-class argmax), hc50(task_3 회귀) — pyrosetta_flow/pepadmet_infer_script.py:151-168. 정규화 레이어가 hc50_unit, hc50_reliable 플래그 부착 (pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py:40-43).

1-C. hc50 native±5 밴드 게이트 (핵심)

apply_toxicity_to_extra() 가 pepADMET 결과를 extra_scores 에 기록하고 admet_score 에 페널티를 반영한다 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:206-241). 로직:

1. fail-closed: available 가 아니면 admet_score 를 건드리지 않음(가짜 안전판정 금지) (pyrosetta_flow/multiobjective.py:217-218).
2. binary 는 기록만, 게이트 미사용 — pepadmet_toxic/binary_toxicity 기록되지만 게이트에 쓰이지 않음 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:219-221, 주석 pyrosetta_flow/multiobjective.py:211-212).
3. 신뢰도 게이트(VR-A2, 2026-06-17): graph_note == "linear_sequence_fallback" 이면 cyclic 구조 소실로 hc50 신뢰 불가 → hc50_reliable=False 기록 후 게이트 skip(fail-open: 가짜 독성판정 방지) (pyrosetta_flow/multiobjective.py:225-230).
4. native 대비 상대(home-advantage) 게이트: - native hc50 기준선 로드 (native_toxicity_baseline.json, hc50 = −55.6816, _native_hc50_baseline() pyrosetta_flow/multiobjective.py:171-185). - delta = hc50 − native_hc50 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:232), >0 안전 / <0 독성↑. - native ±5 밴드(_HC50_NATIVE_TOLERANCE = 5.0)는 "동급"으로 무페널티 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:166, pyrosetta_flow/multiobjective.py:234). - 밴드 초과 독성일 때만 초과분에 선형 비례 페널티, factor = max(0.4, 1 − excess/200) (_TOXIC_ADMET_PENALTY=0.4, _HC50_PENALTY_SCALE=200.0) 로 admet_score 곱셈 감점 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:163, 167, 236-241). - hc50_vs_native, more_toxic_than_native 기록 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:233-235).

이 게이트 산출물은 글로벌 리더보드 통과 판정에 직접 쓰인다 — count_passing() 은 독성을 more_toxic_than_native is False(명시적 측정)만 통과로 인정 (pyrosetta_flow/global_leaderboard.py:167-176, 필드 적재 pyrosetta_flow/global_leaderboard.py:104-106). 파이프라인 배선은 scoring_pipeline.py:98-117 (Step 0.5, 배치 추론 후 페널티 반영, 실패 시 graceful skip).

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② 영향 — binary → hc50 교체로 "옥시토신/native 오판" 해결

경위(정확히):

• 문제: pepADMET is_toxic(binary)가 비변별적 — 임상 안전 펩타이드(oxytocin), native SST-14, 벌독(melittin) 을 전부 toxic=True 로 판정 (baseline note, data/somatostatin_receptor/curated/native_toxicity_baseline.json note; 코드 주석 pyrosetta_flow/multiobjective.py:164, pyrosetta_flow/multiobjective.py:211). 이 binary 게이트가 in-loop 선택성 run 에서 "측정 후보 전원 toxic → admet×0.4 → full gate 탈락" 의 원인이었다(메모리 sstr2-selectivity-goal 기록).
• 관찰된 변별력: 동일 모델의 hc50 연속값은 생물학적으로 정확한 순서 — oxytocin(−14.5, 안전) < native(−55.7) < melittin(−292.7, 독성) (baseline json note 의 대조군 수치).
• 교체: 게이트를 binary 에서 hc50 − native_hc50 상대(home-advantage) 로 전환 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:211-241). Δmargin(선택성) 과 동일 철학 — "native 를 기준선으로 두고 그보다 나쁜 후보만 벌점".
• 효과: native 동급(±5) 후보는 is_toxic=True 라도 무페널티가 되어 (test_apply_toxicity_native_comparable_no_penalty pyrosetta_flow/tests/test_multiobjective.py:118-126), native 급 우수 후보가 admet×0.4 로 부당 탈락하던 문제가 해소되었다(에이전트 랭킹 정상화). 재평가 시 측정 8후보 중 7개가 "독성≤native"(무페널티)로 정상화됨(메모리 기록).

주의(미검증): 위 oxytocin/native/melittin 대조 수치는 native_toxicity_baseline.json 의 note 와 메모리에 기록된 값이며, 본 분석에서 모델을 재실행해 재현하지는 않았다(읽기 전용). 따라서 "binary 비변별성"과 "hc50 변별력"은 기록된 측정 결과에 근거한 주장이지 본 세션에서 재검증된 것은 아니다.

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③ 관련 Action Item

항목	내용	상태/근거
B (pepADMET 통합)	pepADMET GNN(toxicity_early_stop.pth)을 pepadmet conda env subprocess 배치 추론으로 다목적 랭킹에 연결	구현 완료. scoring_pipeline.py:98-117(Step 0.5), pyrosetta_flow/multiobjective.py:158-203, runner/infer 전체. 백엔드 API 도 merge_pepadmet_into_admet_results 로 연결 (backend/admet.py:242-276, backend/routers/admet.py:17-21)
hc50 게이트 수정 (2026-06-10)	binary→hc50 native 상대 게이트로 교체	완료. pyrosetta_flow/multiobjective.py:206-241, baseline json, 회귀 테스트 갱신/신설 (pyrosetta_flow/tests/test_multiobjective.py:93-141)
hc50 신뢰도 게이트 (VR-A2, 2026-06-17)	SMILES 선형 폴백(cyclic 소실) 시 hc50 신뢰불가 → 게이트 skip	완료. pyrosetta_flow/multiobjective.py:225-230, pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py:24-43, 테스트 pyrosetta_flow/tests/test_multiobjective.py:107-115
HC50 단위 면책 (VR-A2)	hc50 절대단위 미검증 명시, 상대비교 전용 강제	완료(문서화). pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py:24-30, pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py:40

남은 과제(코드 기준 미해결): - hc50 절대 단위 검증(μg/mL vs μM, 원논문 task_3 타깃과 대조) — 현재 미검증 면책으로만 회피 (pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py:24-30). - SMILES 변환 성공률 — 사이클릭 SMILES 실패 시 선형 폴백되면 hc50 게이트가 통째로 skip 되어 독성 신호가 사라짐 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:225-230). 폴백 빈도/영향은 미측정.

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④ 완성도 평가

약 75%

근거(가점): - 데이터 흐름 end-to-end 연결됨: cheap_objectives → enrich → pepADMET 추론 → hc50 게이트 → 리더보드 통과 판정 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:101-266, scoring_pipeline.py:98-117, global_leaderboard.py:167-176). - 견고한 실패 처리: import/subprocess/timeout/JSON 파싱 모두 graceful, fail-closed(가짜 안전) vs fail-open(신뢰불가 hc50) 구분 명확 (pyrosetta_flow/pepadmet_runner.py:54-99, pyrosetta_flow/multiobjective.py:217-230). - 회귀 테스트 5종이 게이트 분기를 모두 커버(페널티/폴백 skip/동급 무페널티/비독성/unavailable) (pyrosetta_flow/tests/test_multiobjective.py:93-141). - 정직성 메커니즘: surrogate disclaimer, 단위 면책, home-advantage 보정.

감점: - hc50 절대 단위 미검증(−), 상대비교로만 우회 (pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py:24-30). - 선형 폴백 시 독성 게이트 통째 skip → cyclic 펩타이드인데 SMILES 변환이 자주 실패하면 독성 평가가 무력화될 수 있음(빈도 미측정) (pyrosetta_flow/multiobjective.py:225-230). - binary/type/neurotoxicity 출력은 기록만 되고 게이트에 미반영 — 4개 멀티태스크 중 1개(hc50)만 의사결정에 사용 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:219-221). - backend/admet.py 신장독성 점수의 계수(20/15)는 단일 레퍼런스(DOTATATE) 외 보정 근거 부재 (backend/admet.py:188).

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⑤ 학술적 가치

• home-advantage 상대 게이트: 절대값이 비변별/미검증인 모델 출력을 폐기하지 않고 "native 기준선 대비 Δ" 로 재구성해 변별력을 회복한 설계는 일반화 가치가 있다 — 선택성 Δmargin 과 동일 패턴으로 대칭(pyrosetta_flow/multiobjective.py:211-214).
• 다중 신뢰 게이트: available(fail-closed) → graph_note(fail-open) → native-band 의 3층 게이트로 "환각된 안전/독성 판정"을 양방향 차단 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:217-241).
• 정직한 한계 노출: surrogate disclaimer 와 단위 면책을 코드 주석으로 명문화 — 재현성·신뢰성 보고에 모범 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:15-18, pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py:24-30).
• 한계: 단일 모델(pepADMET) 의존, 절대 단위 미검증, in-vitro/in-vivo cross-validation 부재 → 현재로선 랭킹 보조 신호로서의 가치이지 임상 예측 가치는 주장 불가.

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⑥ 사용법

라이브러리(다목적 파이프라인 내부) — 자동 호출됨:

from pyrosetta_flow.multiobjective import (
    cheap_objectives, enrich_candidates,
    predict_toxicity_for_sequences, apply_toxicity_to_extra,
)
enrich_candidates(candidates)                 # admet_score/druggability 채움
tox = predict_toxicity_for_sequences([seq])   # pepADMET 배치 추론
apply_toxicity_to_extra(cand["extra_scores"], tox[seq])  # hc50 게이트 적용

(pyrosetta_flow/multiobjective.py:188-241)

단건 독성 예측:

from pyrosetta_flow.pepadmet_toxicity import predict_toxicity
r = predict_toxicity("AGCKNFFWKTFTSC")        # smiles 생략 시 자동 변환

(pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py:59-80)

백엔드 REST API: - GET /admet/{sequence} — 물성+신장독성+pepADMET 병합 (backend/routers/admet.py:24-26) - POST /admet/batch — 배치 (backend/routers/admet.py:29-30)

환경 변수: - SKIP_PEPADMET=1 — pepADMET 호출 생략(테스트/빠른 응답) (backend/admet.py:250-251) - PEPADMET_REPO — pepADMET repo 경로 오버라이드 (pyrosetta_flow/pepadmet_runner.py:26-30)

필수 전제: pepadmet conda env + local_models/pepadmet/repo + model/toxicity_early_stop.pth 존재 (pyrosetta_flow/pepadmet_runner.py:19-23, pyrosetta_flow/pepadmet_infer_script.py:105). 미존재 시 available=False 로 graceful skip.

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⑦ 필요 이유

1. 선택성만으로는 부족: SSTR2 선택성이 우수해도 독성·짧은 반감기·낮은 용해 후보는 약물이 될 수 없다. ADMET surrogate(admet_score)와 pepADMET 독성이 다목적 게이트의 일부로 안전성·약물유사성을 랭킹에 주입한다 (pyrosetta_flow/multiobjective.py:1-9, ObjectiveWeights.admet=0.15 pyrosetta_flow/multiobjective.py:278).
2. 방사성의약품(PRRT) 특이 위험: 신장 재흡수에 의한 신장독성은 PRRT 의 용량 제한 독성 — cationic 함량 기반 위험 점수가 이를 조기 경고 (backend/admet.py:150-217).
3. 환각/오판 차단: binary 비변별성으로 인한 native/oxytocin 오판이 우수 후보를 부당 탈락시키던 문제를 hc50 home-advantage 게이트가 교정해, 에이전트의 자율 랭킹이 정상 작동하도록 한다 (§② 참조, pyrosetta_flow/multiobjective.py:206-241).

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검증 인용 목록

• 동작 확인(직접 코드):
• pyrosetta_flow/multiobjective.py:64-90 — admet_reasonableness 가중/임계값
• pyrosetta_flow/multiobjective.py:101-155 — cheap_objectives, PharmaProperties, SS bond pI 처리
• pyrosetta_flow/multiobjective.py:163-185 — 페널티 상수, native_hc50 기준선 로드
• pyrosetta_flow/multiobjective.py:206-241 — apply_toxicity_to_extra (binary 미사용·hc50 게이트·신뢰도 skip)
• pyrosetta_flow/pepadmet_runner.py:54-99 — subprocess/conda 호출, 실패 처리
• pyrosetta_flow/pepadmet_infer_script.py:105-170 — MGA 모델 로드, 4태스크 출력, 선형 폴백
• pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py:22-56 — 정규화, hc50_unit/hc50_reliable
• backend/admet.py:54-228 — 물성/약물유사성/신장독성 계산
• backend/admet.py:242-276, backend/routers/admet.py:13-30 — pepADMET 병합·REST
• pyrosetta_flow/global_leaderboard.py:104-106, 167-176 — 독성 통과 판정 필드/로직
• pyrosetta_flow/scoring_pipeline.py:98-117 — 파이프라인 Step 0.5 배선
• data/somatostatin_receptor/curated/native_toxicity_baseline.json — hc50=−55.6816, 대조군 note

• 테스트: pyrosetta_flow/tests/test_multiobjective.py:39-141, pyrosetta_flow/tests/test_continuous_discovery.py:28-45

• 미검증 / 측정 미재현(읽기 전용 한계):

• HC50 절대 단위(μg/mL vs μM) — 원논문 대비 미검증, 상대비교 전용 (pyrosetta_flow/pepadmet_toxicity.py:24-30, 40)
• oxytocin(−14.5)/native(−55.7)/melittin(−292.7) 대조 수치 — baseline json note·메모리 기록 근거, 본 세션 모델 재실행 미수행
• "binary 전원 toxic" 비변별성 — 기록된 측정 결과 근거, 본 세션 재현 안 함
• SMILES 사이클릭 변환 성공률 / 선형 폴백 발생 빈도 — 미측정
• admet_reasonableness 임계값·가중(0.35/0.30/0.15/0.20), 신장독성 계수(20/15) 의 문헌 정량 보정 근거 — 코드 주석의 휴리스틱 표기 외 외부 검증 미확인