기능 상세 보고

04. 혈중 반감기 앙상블 (Half-life Ensemble) — 간접 검증의 대표 사례

한 줄 요약: 휴리스틱(GLP-1 약동학 기반 log-multiplicative)과 RF 회귀(PEPlife2 학습) 두 surrogate를 log10 정규화 평균으로 결합한 앙상블. 절대 t½(임상 반감기)을 주장하지 않으며, 후보 간 상대 순위 surrogate로서 Spearman 벤치마크로만 간접 검증된다. 신뢰등급: 절대값 LOW / 상대순위 MED.

분석 대상 파일: - pyrosetta_flow/halflife_ensemble.py (앙상블 결합·정규화·fallback) - pyrosetta_flow/halflife_model/features.py (RF feature 추출) - AG_src/pipeline/step08_stability.py (휴리스틱 log-multiplicative 모델·게이트) - AG_src/tests/test_halflife_benchmark.py (Spearman 상대순위 검증)

① 동작 원리

1.1 두 상보적 추정기

앙상블은 두 개의 독립 surrogate를 결합한다 (halflife_ensemble.py:3-7).

(A) 휴리스틱 — AG_src.pipeline.step08_stability.predict_half_life GLP-1 작용제 약동학을 참고한 log10 곱셈(log-multiplicative) 모델이다 (step08_stability.py:225-275). 핵심 식:

log10(t½) = log10(base) + proteo_log + Σ modification_log_mult

base = 0.05h — 짧은 선형 펩타이드 혈중 baseline (~3분) (step08_stability.py:111)
proteo_log — 프로테아제 취약성 음수 항. 평균 취약성, dipeptide 절단부위 수, 말단 exopeptidase를 결합 (step08_stability.py:243-247): proteo_log = -( K_PROTEO·(avg_vuln-0.8) + K_CLEAVE·cleavage_sites + K_TERM·((n_term+c_term)/2-0.8) ) 계수: _HL_PROTEO_K=0.32, _HL_CLEAVE_K=0.06, _HL_TERM_K=0.15 (step08_stability.py:112-114)
modification_log_mult — 곱셈(log 합) modification 항. fatty_acid가 장반감기를 주도 (step08_stability.py:115-121): fatty_acid log10(2800), pegylation log10(2200), d_amino_acid log10(35), cyclization log10(1.8), substitution log10(4.0)
고리화는 Cys 쌍(≥4 간격) 자동 감지로 적용 (step08_stability.py:249-254)
최종 클램프: max(0.02, min(10**log_hl, 1.0e4)) (step08_stability.py:269)

(B) RF (PEPlife2) — halflife_model/halflife_gbr.joblib (43MB, GBR 번들) sklearn 회귀 모델을 joblib로 로드 (halflife_ensemble.py:35-46). 추론 시 features.featurize로 feature 벡터를 만들고 np.expm1(model.predict) 로 시간 단위 복원 (halflife_ensemble.py:49-63). feature는 길이, 20종 잔기 분율, GRAVY, net charge, Arg/Lys·Met·Cys·Pro 카운트, cleavage_sites/density, 말단 KR, D-form/고리/화학수정/말단캡/ 지질·PEG 플래그 (features.py:11-49). feature 순서는 학습 시점의 feat_cols와 정확히 일치해야 한다 (features.py:1-3, halflife_ensemble.py:59).

1.2 log10 정규화 평균 결합

두 시간값을 동일한 [0.02h, 200h] log10 스케일로 정규화 후 평균한다 (halflife_ensemble.py:19, 75-78):

_HL_LO, _HL_HI = log10(0.02), log10(200.0)
norm = clip((log10(hl) - _HL_LO) / (_HL_HI - _HL_LO), 0, 1)
stability_norm = mean(가용한 정규화 값들)   # halflife_ensemble.py:90-100

두 값 모두 존재 → source="ensemble"
한쪽만 → source="heuristic" 또는 "rf"
둘 다 실패 → source="none", stability_norm=0.0

1.3 표시값과 fallback

표시용 half_life_h 는 절대 스케일을 더 신뢰하는 휴리스틱을 사용하고, 없으면 RF로 대체 (halflife_ensemble.py:7, 101-103)
graceful fallback: sklearn/joblib/모델 부재 시 RF는 None을 반환하고 휴리스틱 단독으로 동작 (halflife_ensemble.py:43-46, 51-52). 휴리스틱마저 import 실패하면 _HAS_HEUR=False 로 안전 처리 (halflife_ensemble.py:22-27, 66-72)

② 영향 (downstream)

앙상블 출력은 다목적 스코어링의 stability objective로 흘러간다.

pyrosetta_flow/multiobjective.py:115-121 에서 ensemble_halflife(seq)를 호출해 half_life_h, half_life_heuristic_h, half_life_rf_h, halflife_source, stability_norm 을 extra_scores에 채운다. 실패 시 휴리스틱 단독 fallback (multiobjective.py:123-132)
stability_norm → pareto_ranking 의 stability 키로 매핑 (multiobjective.py:263-264)
가중 스칼라화에서 stability 가중치 0.20 으로 합산 (multiobjective.py:277, 297-302)
scoring_pipeline.py:206 에서 stability_norm 을 소비. 동 파일 :77 에 정직성 면책("half_life/admet 은 ranking surrogate, 임상 수치 아님") 명시

즉 이 기능은 후보 랭킹의 약 20% 비중을 차지하는 안정성 축을 담당하며, 절대 t½이 아니라 정규화 순위로만 기여한다.

③ 관련 Action Item

A. 반감기 재보정 (완료, 2026-06-09)

기존 additive 모델은 cyclization +24h가 사이클릭/SS 펩타이드(SST-14)를 과대예측해 plain Spearman = −0.5(순위 역전) 였다 (step08_stability.py:105-110, test_halflife_benchmark.py:4-5). log-multiplicative 모델로 교체하여 SST-14를 16.6h → ~0.04h 로 교정하고 문헌 8종에서 Spearman 0.86(all)/0.50(plain)을 회복 (step08_stability.py:108-110). 회귀 테스트로 고정 (§④).

VR-S5-01. 프로테아제 취약성 계수 출처 (미해결, TODO)

_PROTEASE_VULNERABILITY 딕셔너리(step08_stability.py:50-71)는 트립신(R/K), 키모트립신(F/Y/W), 엘라스타제(A/V/L)의 정성적 절단 선호 순서를 반영한 IN-HOUSE 휴리스틱 ranking 프록시이며, 정량 문헌값(kcat/Km, Schechter-Berger pocket 데이터)이 아니다 (step08_stability.py:42-48). 절대 의미가 없고 후보 간 상대 순위로만 사용된다. TODO: 실측 kcat/Km로 교체 또는 출처 주석 (step08_stability.py:48).

A1. 게이트 정직성 정정 (완료, 2026-06-17)

apply_stability_gate에 신뢰등급 경고를 명시하고, 절대 임계 대신 surrogate 순위 상위 비율만 통과시키는 relative_percentile 모드를 추가 (step08_stability.py:526-569). '144h 달성' 같은 임상 단위 해석을 금지하고 게이트를 상대 우선순위 필터로 재정의 (step08_stability.py:534-543). 회귀 테스트 test_stability_gate_relative_percentile_mode 로 고정 (test_halflife_benchmark.py:79-88).

④ 완성도 % + 근거

완성도: 약 80%

항목	상태	근거
앙상블 결합·정규화 로직	완료	`halflife_ensemble.py:81-108`
graceful fallback (3단계)	완료	`halflife_ensemble.py:43-46, 66-72, 123-132`
휴리스틱 재보정 (log-mult)	완료	`step08_stability.py:225-275`
RF 학습·번들 배치	완료	`halflife_model/halflife_gbr.joblib` (43MB 존재)
상대순위 벤치마크	완료 (8종, ρ≥0.7 고정)	`test_halflife_benchmark.py:21-62`
게이트 정직성 정정	완료	`step08_stability.py:526-569`
절대값 캘리브레이션	미시행	`step08_stability.py:536-538` ("절대값 캘리브레이션 미시행")
프로테아제 계수 정량 출처	미확보 (VR-S5-01)	`step08_stability.py:46-48`

남은 20%는 정량 검증(in-vitro 혈청 어세이 캘리브레이션)과 계수 문헌화로, 둘 다 절대값 신뢰등급(LOW)을 끌어올리는 작업이다. 상대순위 기능 자체는 완비.

⑤ 학술 가치

정직한 surrogate 설계의 모범: 모듈 docstring이 "둘 다 surrogate(임상 t½ 아님), 앙상블은 강건성 향상을 노린 것이며 추가 검증 권장"임을 명시(halflife_ensemble.py:9). 과대주장 없이 한계를 코드 레벨에서 노출한다.
이질적 추정기 앙상블: 기전 기반 휴리스틱(해석 가능, 절대 스케일)과 데이터 기반 RF(일반화)를 log 스케일에서 결합해 단일 모델의 편향을 상호 보완 (halflife_ensemble.py:3-7).
순위 보존 검증 방법론: 절대 캘리브레이션 없이도 Spearman으로 의사결정에 필요한 "상대 우선순위"만 검증하는 접근(§특별 섹션)은 데이터가 희소한 펩타이드 t½ 도메인에서 실용적이다.

⑥ 사용법

from pyrosetta_flow.halflife_ensemble import ensemble_halflife

res = ensemble_halflife("AGCKNFFWKTFTSC", modifications=[], rec={})
# {
#   "half_life_h": 0.04,            # 표시용(휴리스틱; 절대값 신뢰 LOW)
#   "half_life_heuristic_h": 0.04,
#   "half_life_rf_h": <float|None>, # RF 미가용 시 None
#   "stability_norm": <0~1>,        # 랭킹용 (이것이 핵심 출력)
#   "halflife_source": "ensemble" | "heuristic" | "rf" | "none",
# }

modifications: ["fatty_acid", "d_amino_acid", "cyclization", ...] (휴리스틱에 전달)
rec: RF feature용 메타(chiral, lin_cyc, chem_mod, nter, cter) (features.py:38-48)
올바른 사용: stability_norm·half_life_h를 후보 간 비교/랭킹에만 사용
금지: half_life_h를 임상 반감기 절대값으로 보고/해석 (step08_stability.py:536-538)
직접 휴리스틱: from AG_src.pipeline.step08_stability import predict_half_life
게이트: apply_stability_gate(results, gate_mode="relative_percentile", top_fraction=0.5) 권장 (절대값 미신뢰 시 더 정직, step08_stability.py:543-544)

벤치마크 실행:

pytest AG_src/tests/test_halflife_benchmark.py -v

⑦ 필요 이유

방사성의약품 후보의 혈중 안정성은 핵심 약동학 속성이지만, 신규 펩타이드 변이체의 실측 t½ 데이터는 존재하지 않는다. 무한 발굴 엔진은 수많은 변이체를 빠르게(μs~ms) 서열만으로 우선순위화해야 하므로 (multiobjective.py:12, 16):

실측이 불가능한 안정성 축에 대해 계산 가능한 surrogate를 제공하고,
단일 추정기의 편향을 앙상블로 완화하며,
절대값을 주장하지 않고 상대 순위만 다목적 최적화(stability 가중 0.20, multiobjective.py:277)에 기여시켜 환각(임상 수치 위장)을 차단한다.

이는 프로젝트의 "계산 불가능을 계산 가능한 척하지 않는다"(VR-cycle-09/H-06) 정직성 원칙의 구체적 구현이다.

★ 특별 섹션: 간접 검증 방식 (Spearman 상대순위 벤치마크)

이 기능의 신뢰는 절대 캘리브레이션 없이 확보된다. 핵심 메커니즘은 다음과 같다.

왜 절대값이 아니라 순위인가

펩타이드 t½ 절대값을 정확히 예측하려면 in-vitro 혈청 어세이로 모델을 보정해야 하는데, 프로젝트는 이를 미시행으로 명시한다(step08_stability.py:536-538). 대신 의사결정에 실제로 필요한 것은 "A가 B보다 더 안정한가"라는 상대 순위뿐이다. 다목적 최적화는 순위 기반(pareto + 가중 스칼라)이므로, 절대 스케일이 틀려도 단조 변환 하에 순위가 보존되면 의사결정 품질은 유지된다.

검증 데이터셋 (문헌 t½ 8종)

test_halflife_benchmark.py:21-30 의 BENCH는 문헌 혈중 t½가 공개된 펩타이드로 구성:

펩타이드	modification	문헌 t½(h)
GLP-1	—	0.03
SST-14	—	0.05
Exenatide	—	2.4
Octreotide	d_amino_acid	1.7
Desmopressin	d_amino_acid	3.0
Leuprolide	d_amino_acid	3.0
Liraglutide	fatty_acid	13.0
Semaglutide	fatty_acid	168.0

스케일이 0.03h ~ 168h(4 orders of magnitude)에 걸쳐 있어 순위 변별이 의미를 가진다.

Spearman 순위상관으로 검증

_spearman(test_halflife_benchmark.py:33-42)은 예측값과 문헌값을 각각 순위로 변환한 뒤 상관을 계산한다. 절대 오차가 아니라 순위 일치도만 보므로, 단조 관계만 맞으면 통과한다. 고정된 임계(회귀 테스트):

전체 Spearman ≥ 0.7 (test_halflife_benchmark.py:51-55) — 실측 ρ≈0.86 (docstring 기준)
plain(modification 無) Spearman ≥ 0.3 (test_halflife_benchmark.py:58-62) — 재보정 전 −0.5(역전)에서 회복
SST-14 < 1h (test_halflife_benchmark.py:45-48) — 과대예측 방지
fatty_acid > 10× plain (test_halflife_benchmark.py:65-69) — 알부민 결합 효과 방향성
변이체 변별: 말단 변이가 native보다 짧음 (test_halflife_benchmark.py:72-76)

RF 모델의 별도 검증

RF는 in-domain CV Spearman 0.78 / R²log 0.64 로 보고됨(halflife_ensemble.py:5). 이 역시 절대 정확도(R²)보다 순위(Spearman)를 1차 지표로 삼는다.

정직성의 핵심 (절대 LOW / 상대 MED)

절대값 = LOW: 캘리브레이션 미시행(step08_stability.py:536-538), 계수 출처 미확보 (VR-S5-01, step08_stability.py:46-48). half_life_h를 임상 수치로 해석 금지.
상대순위 = MED: 8종 문헌 벤치마크 Spearman ρ≥0.86(heuristic)/0.78(RF CV)로 순위 경향성만 회귀 테스트에 고정. 충분히 검증된 절대 진실(HIGH)이 아니라, 의사결정에 필요한 범위에서만 "순위가 맞다"는 간접 증거.

요약하면, 이 기능은 "틀린 절대값을 정직하게 인정하면서, 맞는 상대 순위만 검증하여 필요한 신뢰만 확보" 하는 간접 검증의 대표 사례다.

검증 인용 목록 (file_path:line)

앙상블 결합·정규화·fallback - pyrosetta_flow/halflife_ensemble.py:9 — surrogate·추가검증 권장 면책 - pyrosetta_flow/halflife_ensemble.py:19 — log10 정규화 범위 [0.02, 200] - pyrosetta_flow/halflife_ensemble.py:35-46 — RF joblib 로드 + 로드 실패 fallback - pyrosetta_flow/halflife_ensemble.py:49-63 — RF 추론(np.expm1), feat_cols 정렬 - pyrosetta_flow/halflife_ensemble.py:66-72 — 휴리스틱 호출 + 안전 처리 - pyrosetta_flow/halflife_ensemble.py:75-78 — log 정규화 함수 - pyrosetta_flow/halflife_ensemble.py:81-108 — 앙상블 결합·source 결정·표시값

RF feature - pyrosetta_flow/halflife_model/features.py:1-3 — feat_cols 학습 일치 요구 - pyrosetta_flow/halflife_model/features.py:11-49 — featurize 전체

휴리스틱 (log-multiplicative) - AG_src/pipeline/step08_stability.py:42-48 — VR-S5-01 출처 면책 - AG_src/pipeline/step08_stability.py:50-71 — _PROTEASE_VULNERABILITY - AG_src/pipeline/step08_stability.py:105-121 — 재보정 사유 + log-mult 계수 - AG_src/pipeline/step08_stability.py:225-275 — predict_half_life log10 모델 - AG_src/pipeline/step08_stability.py:526-569 — apply_stability_gate (2026-06-17 정정) - AG_src/pipeline/step08_stability.py:534-538 — 절대값 캘리브레이션 미시행 명시

Spearman 상대순위 벤치마크 - AG_src/tests/test_halflife_benchmark.py:4-5 — 재보정 전 −0.5 역전 기록 - AG_src/tests/test_halflife_benchmark.py:21-30 — BENCH 8종 문헌 t½ - AG_src/tests/test_halflife_benchmark.py:33-42 — _spearman 구현 - AG_src/tests/test_halflife_benchmark.py:45-76 — 5개 순위/방향성 테스트 - AG_src/tests/test_halflife_benchmark.py:79-88 — relative_percentile 게이트 테스트

downstream 소비 - pyrosetta_flow/multiobjective.py:115-132 — ensemble_halflife 호출 + fallback - pyrosetta_flow/multiobjective.py:263-264, 277, 297-302 — stability 가중 0.20 - pyrosetta_flow/scoring_pipeline.py:77, 206 — surrogate 면책 + stability_norm 소비

작성: 2026-06-17 · 신뢰등급 절대값 LOW / 상대순위 MED · 읽기전용 분석 (코드 미수정)